Четвірна спіраль ДНК може виявитися ключем до лікування раку

Через 60 років після того, як кембриджські дослідники Уотсон і Крик опублікували своє відкриття «подвійної спіралі ДНК, молекули життя, інша група дослідників у тому ж університеті опублікувала доказ того, що в людському геномі також існує «четвірна спіраль ДНК, що складається з чотирьох нуклеотидних ланцюгів. Вони сподіваються, що це відкриття приведе до нового покоління таргетних методів лікування раку, які використовують синтетичні молекули, щоб захопити комплексні структури ДНК і тим самим зупинити розмноження ракових клітин.

Шанкар Баласубраманиан, професор хімічного відділення Кембриджського університету і Кембриджського Дослідного інституту, говорить у своєму звіті: «Ми шукаємо зв'язку між захопленням квадруплексов молекулами і здатністю локировать поділ клітин, що надзвичайно захоплююче».

«Четвірна спіраль ДНК може бути ключем до нових способів селективного інгібування розмноження ракових клітин. Підтвердження її існування в людських клітинах - це справжня віха в науці», - зазначає він.

Баласубраманиан з колегами пише про свої відкриття в онлайн-номері "Nature Chemistry".

Від ідеї до пробірці і життєздатним клітинам

10 років досліджень знадобилося, щоб довести, що спіральні структури з чотирьох нуклеотидних ланцюгів ДНК, відомі як G-квадруплексы, також з'являються в людських клітинах.

Їх називають G-квадруплексами (структура), т. к. вони утворюються в зонах ДНК, багатих гуаніном, одним з чотирьох базових або будівельних блоків, які закладають генну інформацію (інші три - це аденін, цитозин і тимін).

Команда почала з комп'ютерного моделювання квадруплексов, потім створила синтетичні версії в пробірках, а потім довела, використовуючи флуоресцентні біомаркери, що ці структури існують в реальності людських ракових клітинах. Хоча G-квадруплексы вже виявлялися раніше в реснитчатых одноклітинних організмах, в людських клітинах їх змогли побачити вперше.

Зв'язок з підвищеною реплікацією ДНК, ракові гени

У своїй статті Баласубраманиан зі своїми колегами також показує, що квадруплексы більшою мірою сконцентровані в генах швидко діляться клітин, наприклад, в ракових клітинах. Він стверджує, що на основі квадруплексов можна створити нові індивідуалізовані протипухлинні ліки. Щоб виявити квадруплексы, провідний автор Гиула Виффи, дослідник в лабораторії Баласубраманиана, створив білок-антитіло, який зв'язується з ними.

Група змогла побачити в геномі ділянки з підвищеною концентрацією ДНК з четверний спіраллю завдяки тому, що антитіла були помічені флуоресцентними мітками.

Тоді як ДНК з четверний спіраллю розподілена досить рівномірно по геному людських клітин і циклам їх розподілу, виникає враження, що вони стають більш концентрованими в період «S-фази циклу поділу клітин. Це момент безпосередньо перед поділом клітини, коли ДНК реплікується.

Це відкриття - важливий крок у дослідженні раку, оскільки ключовою характеристикою онкогенів, тобто групи генів, яка стимулює розвиток раку, є те, що вони мутували таким чином, що реплікація ДНК підвищується, що в свою чергу веде до неконтрольованого поділу клітин і пухлинного росту. Експрес реплікація в генах підвищує концентрацію цих комплексних структур.

Таргетування і захоплення квадруплексной ДНК

Дослідники виявили, що коли вони використовували інгібітор для блокування реплікації ДНК, рівень концентрації квадруплексов падав, що говорить про те, що ДНК - це динамічна, безперервно формується і расформирующаяся структура. Вони провели експерименти з таргетування «подвійний» ДНК.

«Ми виявили, що захоплення квадруплексной ДНК синтетичними молекулами може ізолювати і стабілізувати їх, що дає нам здогад до того, як ми зможемо звести поділ клітин на немає», - говорить Баласубраманиан.

До цього вони виявили також, що легше впливати на надактивний ген з великою кількістю квадруплексных ДНК. Можливо, це означає, що квадруплексную ДНК буде легше захопити в певних ракових генах.

Незважаючи на те, що їм ще багато доведеться дізнатися, Баласубраманиан і його команда підозрюють, що квадруплексные структури нагадують вузли або сплутані клубки в ДНК під час реплікації. Одне питання, над яким думають учені, - це була якась причина для появи цих комплексних структур.

«Це філософське питання, задумані вони були спочатку, чи ні, але вони існують, і природа повинна мати з ними справу. Може бути, таргетируя їх, ми лише підсилюємо руйнації, які вони заподіюють», - міркує Баласубраманиан.

«Безліч сучасних способів лікування раку атакують ДНК, але незрозуміло, які правила гри. Ми навіть не знаємо, в якому місці геному деякі з них вступають в реакцію. Може, тим самим ми стріляємо з гармати по горобцях», - пояснює Баласубраманиан.

Тим не менш, він називає той факт, що тепер може стати можливим зорієнтувати конкретні ракові клітини, які містять гени з цими характеристиками, і що вони можуть бути більш чутливі до подібного впливу, ніж нормальні клітини, «хвилюючою перспективою».

Дослідження було профінансовано благодійним товариством по дослідженню раку Cancer Research UK, чий старший менеджер з наукової інформації, Джулі Шарп, повідомляє: «Це дослідження надалі вкаже, як можна використовувати ці нетипові структури ДНК для боротьби з раком - наступним етапом цього процесу буде пошук того, як зорієнтувати їх в пухлинних клітинах».

Використовуючи новий онлайн метод, вчені товариства Cancer Research UK нещодавно виявили 46 нових ракових генів з відомих 479, від яких може бути створено ліки.